Как флавоноиды влияют на коронавирус SARS-CoV-2: зарубежные исследования
Пандемия СOVID-19 стала сверхмощным локомотивом медицинских и фармацевтических исследований во всем мире. Одно из важных направлений исследований, о котором не все знают: о влиянии флавоноидов (флавонов и флавонолов) на коронавирус, а также на иммунный и клеточный ответ организма на вторжение вируса SARS-CoV-2.
МИШЕНИ ДЛЯ ПРЕПАРАТОВ ОТ SARS-COV-2
После появления вируса SARSCoV-2, в процессе научного поиска результативного противовирусного действующего вещества ученые пришли к выводу, что эффективным можно считать тот препарат, который бы имел специфические противовирусные механизмы действия, а именно:
• угнетал РНК-полимеразу – фермент, который участвует в синтезе РНК-молекул: его угнетение снижает возможности коронавируса к репликации (размножению);
• угнетал 3С-Like (3С-подобную) протеазу – фермент, расщепляющий белковые молекулы на составляющие аминокислоты: без этого невозможна репликация вируса; его угнетение также делает производство копий вируса малореальным;
• активизировал клеточный фактор Nrf2 (Nuclear Reactive Factor 2), снижающий экспрессию рецепторов ангиотензин-конвертирующего гормона 2 (ACE2), к которому вирус SARS-CoV-2 обладает высоким сродством к рецептору ACE2: он работает как рецептор коронавирусного гликопротеина вирусных шипиков, способствуя вхождению вируса в клетку.
ФЛАВОНОИДЫ ДЕЙСТВУЮТ НА РНК-, ДНК-ПОЛИМЕРАЗЫ И ПРОТЕАЗЫ
Еще в начале 2000-х были установлены механизмы, благодаря которым действующее вещество протефлазид успешно блокирует репликацию РНК- и ДНК-вирусов. Флавоноиды, входящие в его состав (апигенин, лютеолин, кверцетин, трицин, рамназин и флавоноидные гликозидные комплексные соединения) угнетают активность РНК-, ДНК-полимераз и протеаз. В начале 2020 года в работах китайских, корейских и украинских ученых также было доказано, что кверцетин, лютеолин, апигенин и другие растительные флавоноиды угнетают активность 3С-Like протеазы и связывают АСЕ2, а значит, способны угнетать репликацию коронавируса. Так, в Украине в доклинических исследованиях методом молекулярного докинга установлено: флавоноиды действующего вещества протефлазид хорошо встраиваются в 3C-Like протеазу коронавируса, образуя с несколькими ее молекулами водородные связи.
В Саарландском университете (Германия), на кафедре фармацевтической биотехнологии были проведены исследования по определению ингибирования протеазы 3CL коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARSCoV-2) препаратом Протефлазид®. Было показано, что Протефлазид® подавляет протеазу 3CL коронавируса SARS-CoV-2 на 45 %.
Гипотетически результатом этого является угнетение репликации, а затем ингибирование активности коронавируса SARS-CoV-2. "Доказана антивирусная активность флавоноидов по отношению к нескольким вирусам, включая вирусы простого герпеса 1 и 2, цитомегаловирус человека и некоторые типы человеческих аденовирусов, – пишут сотрудники факультета фармацевтики Флоридского A&M университета (FAMU) Патрисия Мендонка и Карам Солиман. Также многие из этих полифенольных соединений затормаживают активность 3С-Like протеазы SARS-CoV-2, жизненно важной для размножения этого вируса".
ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ НА КЛЕТОЧНЫЙ ФАКТОР NRF2: НОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Публикация Патрисии Мендонки и Карама Солимана в сентябрьском выпуске журнала Antioxidants (DOI: 10.3390/ antiox9080659) посвящена влиянию флавоноидов на такое внутриклеточное явление, как Nrf2 (Nuclear Reactive Factor2).
Что такое клеточный фактор Nrf2, и как он участвует в ходе болезни?
1. При респираторных вирусных инфекциях вирус в пораженных клетках запускает окислительный (оксидантный) стресс: появляются свободные радикалы кислорода, а также перекиси, которые реагируют с функциональными липидами и белками клетки, повреждают ее или даже вызывают клеточную смерть. Чтобы воспрепятствовать этому, в клетках активируется антиоксидантный ответ, именно фактор Nrf2 его регулирует и стимулирует.
2. Фактор Nrf2 борется с чрезмерным воспалительным ответом иммунной системы на вирусную нагрузку: спасает клетки от необратимого самовызванного поражения (selfinflicted damage, убийства клеток организма собственным иммунитетом в ходе его борьбы с вирусом).
3. Фактор Nrf2 связывает белок ACE2. Как отметили исследователи, он "инициирует противовирусное состояние клетки". Значит, повышая уровень Nrf2, активируя его, можно бороться и против вхождения вируса в клетки, и против окислительного стресса (если вирус уже в клетке), и против чрезмерного воспалительного иммунного ответа.
Ученые в своей работе доказывают способность активировать Nrf2 у флавоноидов апигенина (apigenin), лютеолина (luteolin), кверцетина (quercetin), а также эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) и тимохинона (thymoquinone, TQ), выделенных из растений.
"Nrf2 играет важнейшую роль в модулировании чувствительности к вирусной инфекции. Активация Nrf2 способна ограничить вхождение вируса в клетку и его размножение, – пишут флоридские исследователи. Таким образом, Nrf2 может стать новой целью, воздействуя на которую можно воспрепятствовать инфекции SARS-CoV-2 или ослабить тяжесть болезни, уменьшая окислительный стресс, смягчая процессы воспаления".
ФЛАВОНОИД ЛЮТЕОЛИН ДЕЙСТВУЕТ НА SARS-COV-2
В апрельском номере журнала Biofactors (DOI: 10.1002/biof.1633) за 2020 год профессор иммунологии Теохарис Теохаридес Университета Тафтса опубликовал следующие результаты исследований:
"Доказано, что флавоноид лютеолин специфически связывается с поверхностным шиповидным белком коронавируса SARS-CoV-2, угнетает протеазу 3CL29 и тем самым подавляет проникновение вируса в клетки хозяина. Кроме того, лютеолин, подавляя тучные клетки, обладает противовоспалительными свойствами".
Состав действующего вещества протефлазид: флавоноиды апигенин, лютеолин и трицин. Имеют широкий спектр противовирусной активности. Согласно опубликованным исследованиям, они: - Подавляют репликацию ДНК- и РНК-вирусов путем воздействия на ряд "мишеней" – вирусоспецифических ферментов ДНК- и РНК-полимеразы, тимидинкиназы, обратной транскриптазы, нейраминидазы и 3CL-протеазы. - Препятствуют проникновению вируса в клетки эпителия. - Блокируют размножение вируса внутри клетки, чем защищают клетки организма от окислительного стресса и воспаления, уменьшая вероятность возникновения острого респираторного дистресс-синдрома и цитокинового шторма.