Синдром Лінча підвищує ризик раку: що потрібно знати про небезпечну генетичну мутацію

Людина може почуватися абсолютно здоровою, не мати жодних симптомів і водночас успадкувати генетичну зміну, яка суттєво збільшує ймовірність розвитку деяких видів раку. Саме так працює синдром Лінча, один із найпоширеніших спадкових онкологічних синдромів.

За оцінками, синдром Лінча може мати приблизно 1 людина з 279, тобто близько 0,36% населення. При цьому значна частина носіїв роками або навіть усе життя може не знати про свою генетичну особливість.

Найчастіше синдром асоціюється з колоректальним раком та раком ендометрія, однак спектр пухлин значно ширший. І принципово важливий момент: позитивний генетичний тест не є діагнозом раку. Це інформація про ризик, яка дозволяє побудувати персональну програму спостереження і виявляти передракові зміни або пухлини значно раніше.

Що таке синдром Лінча і до чого тут ДНК

Під час поділу клітин наша ДНК постійно копіюється. При цьому неминуче виникають невеликі помилки. Організм має своєрідну систему генетичної "коректури", яка знаходить і виправляє їх. Вона називається системою репарації неспарених основ ДНК, або mismatch repair, MMR.

При синдромі Лінча людина успадковує патогенний варіант одного з генів, відповідальних за роботу цієї системи, насамперед MLH1, MSH2, MSH6 або PMS2. До синдрому також можуть призводити певні делеції гена EPCAM, які порушують роботу MSH2.

Якщо максимально спростити біологію процесу: система ремонту ДНК працює гірше, помилки накопичуються швидше, а разом із ними збільшується ймовірність злоякісної трансформації клітини.

Проте синдром Лінча не означає, що пухлини "постійно виникають по всьому організму". Це було б некоректним спрощенням. Йдеться про генетично підвищену схильність до певного спектра злоякісних новоутворень, причому величина ризику суттєво залежить від конкретного гена, статі, віку, сімейної історії та інших факторів.

Наскільки це поширено

Синдром Лінча не можна назвати казуїстично рідкісним станом.

За даними GeneReviews, його поширеність оцінюють приблизно як 1 випадок на 279 людей.

За сучасними оцінками, синдром Лінча є причиною приблизно 3% випадків колоректального раку та близько 3% раку ендометрія. CDC наводить дещо ширший діапазон для колоректального раку, приблизно 2-5%.

Тобто умовні "5% пухлин товстої кишки", про які нерідко говорять лікарі, можливі як верхня межа окремих оцінок, але для пацієнтського матеріалу коректніше використовувати сучасний діапазон приблизно 2-5%.

Від сімейної загадки до генетики: як відкрили синдром Лінча

Історія цього синдрому почалася задовго до появи генетичних тестів.

Ще наприкінці XIX століття американський патолог Олдрід Скотт Вартін (Aldred Scott Warthin) почав досліджувати незвичайну родину, відому в медичній літературі як Family G. У декількох поколіннях цієї сім'ї надзвичайно часто виникали злоякісні пухлини, зокрема колоректальний рак та рак ендометрія.

Через десятиліття до цієї проблеми повернувся американський лікар Генрі Лінч (Henry T. Lynch).

На початку 1960-х він почав систематично збирати сімейні історії людей, у родинах яких рак виникав незвично часто і в молодому віці. У 1966 році Лінч із колегами описав дві великі сім'ї з очевидним аутосомно-домінантним характером успадкування схильності до колоректального та інших видів раку.

Спочатку концепцію спадкового походження таких пухлин сприймали досить скептично. Але розвиток молекулярної генетики фактично поставив крапку в дискусії: у 1990-х роках були ідентифіковані гени системи MMR, порушення яких лежать в основі синдрому.

Так клінічне спостереження за кількома родинами поступово перетворилося на один із найкраще досліджених прикладів спадкової схильності до раку.

Які види раку пов'язані із синдромом Лінча

Найвідоміша асоціація – колоректальний рак. Другою принципово важливою локалізацією для жінок є рак ендометрія.

Проте синдром Лінча також може збільшувати ризик раку яєчників, шлунка, тонкої кишки, підшлункової залози, жовчовивідних шляхів, сечоводу та ниркової миски, передміхурової залози, деяких пухлин головного мозку та окремих пухлин шкіри.

При цьому не можна скласти один універсальний список обстежень для всіх носіїв синдрому Лінча.

Синдром Лінча підтверджено. Що робити далі?

Пацієнту потрібна консультація клінічного генетика, який має досвід ведення пацієнтів зі спадковими онкологічними синдромами.

Необхідно точно знати, який патогенний генетичний варіант виявлено, оскільки саме від цього значною мірою залежатиме подальша програма спостереження.

Одним із головних інструментів профілактики залишається колоноскопія.

Сучасні рекомендації NCCN уже враховують конкретний ген. Для носіїв MLH1 та MSH2 високоякісну колоноскопію рекомендують починати приблизно з 20-25 років або раніше залежно від віку наймолодшого випадку колоректального раку в родині та повторювати кожні 1-2 роки. Для MSH6 та PMS2 старт може бути пізнішим, приблизно у 30-35 років, з інтервалом 1-3 роки залежно від індивідуального ризику.

Це принципово відрізняється від стандартного скринінгу людей із середнім онкологічним ризиком.

І причина проста: при синдромі Лінча лікар намагається не чекати появи раку, а знайти та видалити потенційно небезпечну аденому до того, як вона стане злоякісною.

Що робити жінкам із синдромом Лінча

Окремої уваги потребує ризик раку ендометрія та яєчників.

Жінка повинна знати симптоми, які потребують звернення до лікаря, насамперед незвичні маткові кровотечі, кров'янисті виділення після менопаузи, новий тазовий або абдомінальний біль, здуття живота та інші незвичні симптоми.

Водночас тут є важливий нюанс доказової медицини: ефективність регулярного трансвагінального УЗД або біопсії ендометрія саме щодо зниження смертності остаточно не доведена. У частини жінок після завершення репродуктивних планів може обговорюватися профілактична гістеректомія та видалення маткових труб і яєчників. Це індивідуальне рішення, яке приймається разом із лікарем з урахуванням конкретного гена, віку та репродуктивних планів.

Один генетичний тест може бути важливим для всієї родини

Синдром Лінча успадковується за аутосомно-домінантним типом. Тому якщо в людини підтверджено патогенний варіант, її родичам першого ступеня спорідненості варто обговорити з генетиком так зване каскадне тестування.

І це, можливо, одна з найбільш практично важливих особливостей сучасної онкогенетики.

Мета генетичного тестування полягає не в тому, щоб повідомити здоровій людині, що колись вона може захворіти на рак. Мета в іншому: визначити ризик до появи пухлини і почати профілактику тоді, коли пацієнт ще здоровий.

Саме тому підтверджений синдром Лінча сьогодні варто сприймати не як онкологічний діагноз, а як персональну інструкцію з управління онкологічним ризиком.

За правильно побудованим наглядом лікарі можуть регулярно контролювати органи з найбільшим ризиком, видаляти передракові утворення та виявляти пухлини на ранніх стадіях.