Новые стратегии лечения ожирения: обнадеживающие результаты исследования

Ожирение является причиной многих серьезных болезней во всем мире. Оно передается по наследству, и генетические исследования человека могут привести к биологическим и терапевтическим открытиям.

Согласно новому анализу, основанному на секвенировании экзома, редкие варианты гена рецептора, связанного с G-белком, экспрессируемого в мозге, могут защитить людей от ожирения. Команда под руководством Regeneron Pharmaceuticals добавила, что ген можно использовать в качестве стратегии лечения ожирения.

Исследование

Предыдущие исследования выявили мутации в более чем 20 генах, которые имеют большое влияние на ИМТ (индекс массы тела), а также в сотнях распространенных вариантов, оказывающих меньшее влияние на ИМТ.

Видео дня

В новом анализе секвенирования экзома в мультиэтнической когорте из более чем 600 тыс. человек исследователи идентифицировали более десятка генов, связанных с ИМТ. По сообщению исследователей в Science, из них пять были GPCR, экспрессируемые в головном мозге, и варианты, усекающие белок в одном из них, GPR75, были связаны с 54% снижением шансов развития ожирения. Функциональный анализ на мышах также подтвердил, что потеря GPR75 у мышей приводит к сопротивлению увеличению веса.

Исследователи секвенировали полные экзомы 645 626 человек, включая лиц европейского происхождения из когорт Британского биобанка и инициативы Geisinger MyCode Community Health Initiative, а также лиц смешанного американского происхождения из проспективного исследования в Мехико. В метаанализе трех когорт они идентифицировали 16 генов, в которых редкие несинонимичные генетические варианты были связаны с ИМТ.

Подход, основанный на секвенировании экзома, обычно может облегчить привязку вариантов к конкретным генам, выявить направленность ассоциации для вариантов, усекающих белок, и продолжить наблюдение in vitro на животных.

Пять из 16 генов кодируют GPCR, которые экспрессируются в головном мозге или центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе (участвует в регулировании энергетического баланса).

Ген GPR75

Старший автор, исполнительный директор и руководитель отдела сердечно-сосудистых, метаболических и генетических болезней в Центре генетики Regeneron Лука Лотта, сообщил, что GPR75 – это рецептор, связанный с G-белком, один из крупнейших классов лекарственных мишеней. Это позволяет предположить, что его можно успешно модулировать терапевтически.

Исследователи сосредоточили внимание на изменениях в гене GPR75, которые оказывали наибольший эффект и были связаны с более низким ИМТ. Они были обнаружены примерно у 4 из каждых 10 000 человек, подвергшихся секвенированию. Исследователи дополнительно подсчитали, что у гетерозиготных носителей варианта с потерей функции в GPR75 вероятность ожирения на 54% ниже, чем у не-носителей.

Кроме того, на мышиной модели ожирения мыши без GPR75 набирали меньший вес на диете с высоким содержанием жиров в зависимости от дозы. Обычно мыши на таком питании удваивают свой вес через 14 недель, но мыши, лишенные одной копии GPR75, набрали примерно на 25% меньше веса, чем их аналоги дикого типа, а мыши, лишенные обеих версий GPR75, набрали на 44% меньше веса.

Грызуны без GPR75 также были устойчивы к вызванным диетой с высоким содержанием жиров нарушениям толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, что указывает на то, что GPR75 участвует в регулировании энергетического баланса.

Важность открытия

Открытие подсказало исследователям, что ингибирование GPR75 может быть потенциальной стратегией лечения ожирения. Сейчас изучается несколько подходов – с использованием антител, малых молекул и подавления генов – для терапевтического воздействия на GPR75.

Лотта добавил, что его команда также заинтересована в применении этого подхода к другим заболеваниям, чтобы выявить генетические варианты, которые естественным образом защищают людей от болезней. По его словам, это – "золотые самородки", которые спрятаны в геноме человека. Они могут помочь пролить свет на пути, которые могут быть изменены терапевтически для предотвращения или лечения заболеваний.