Синдром Линча повышает риск развития рака: что нужно знать об опасной генетической мутации

Человек может чувствовать себя абсолютно здоровым, не иметь никаких симптомов и в то же время унаследовать генетическое изменение, которое существенно повышает вероятность развития некоторых видов рака. Именно так работает синдром Линча, один из самых распространенных наследственных онкологических синдромов.

Видео дня

По оценкам, синдром Линча может встречаться примерно у 1 человека из 279, то есть у около 0,36 % населения. При этом значительная часть носителей годами или даже всю жизнь может не знать о своей генетической особенности.

Чаще всего синдром ассоциируется с колоректальным раком и раком эндометрия, однако спектр опухолей значительно шире. И принципиально важный момент: положительный результат генетического теста не является диагнозом рака. Это информация о риске, которая позволяет разработать индивидуальную программу наблюдения и выявлять предраковые изменения или опухоли значительно раньше.

Что такое синдром Линча и при чём здесь ДНК

Во время деления клеток наша ДНК постоянно копируется. При этом неизбежно возникают небольшие ошибки. У организма есть своеобразная система генетической "корректуры", которая находит и исправляет их. Она называется системой репарации неспаренных оснований ДНК, или mismatch repair, MMR.

При синдроме Линча человек наследует патогенный вариант одного из генов, ответственных за работу этой системы, прежде всего MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2. К синдрому также могут приводить определенные делеции гена EPCAM, которые нарушают работу MSH2.

Если максимально упростить биологию процесса: система репарации ДНК работает хуже, ошибки накапливаются быстрее, а вместе с ними увеличивается вероятность злокачественной трансформации клетки.

Однако синдром Линча не означает, что опухоли "постоянно возникают по всему организму". Это было бы некорректным упрощением. Речь идет о генетически обусловленной повышенной предрасположенности к определенному спектру злокачественных новообразований, причем величина риска существенно зависит от конкретного гена, пола, возраста, семейного анамнеза и других факторов.

Насколько это распространено

Синдром Линча нельзя назвать казуистически редким состоянием.

По данным GeneReviews, его распространенность оценивается примерно как 1 случай на 279 человек.

По современным оценкам, синдром Линча является причиной примерно 3 % случаев колоректального рака и около 3 % рака эндометрия. CDC приводит несколько более широкий диапазон для колоректального рака – примерно 2–5 %.

То есть условные "5% опухолей толстой кишки", о которых нередко говорят врачи, возможны в качестве верхнего предела отдельных оценок, но для пациентского материала корректнее использовать современный диапазон примерно 2–5%.

От семейной загадки к генетике: как открыли синдром Линча

История этого синдрома началась задолго до появления генетических тестов.

Еще в конце XIX века американский патолог Олдрид Скотт Вартин (Aldred Scott Warthin) начал исследовать необычную семью, известную в медицинской литературе как Family G. В нескольких поколениях этой семьи чрезвычайно часто возникали злокачественные опухоли, в частности колоректальный рак и рак эндометрия.

Спустя десятилетия к этой проблеме вернулся американский врач Генри Линч (Henry T. Lynch).

В начале 1960-х годов он начал систематически собирать семейные анамнезы людей, в семьях которых рак возникал необычно часто и в молодом возрасте. В 1966 году Линч вместе с коллегами описал две большие семьи с явным аутосомно-доминантным характером наследования предрасположенности к колоректальному и другим видам рака.

Сначала концепцию наследственного происхождения таких опухолей воспринимали довольно скептически. Но развитие молекулярной генетики фактически поставило точку в дискуссии: в 1990-х годах были идентифицированы гены системы MMR, нарушения которых лежат в основе синдрома.

Так клиническое наблюдение за несколькими семьями постепенно превратилось в один из наиболее хорошо изученных примеров наследственной предрасположенности к раку.

Какие виды рака связаны с синдромом Линча

Наиболее известная ассоциация – колоректальный рак. Второй принципиально важной локализацией для женщин является рак эндометрия.

Однако синдром Линча также может повышать риск рака яичников, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, мочеточника и почечной лоханки, предстательной железы, некоторых опухолей головного мозга и отдельных опухолей кожи.

При этом невозможно составить один универсальный список обследований для всех носителей синдрома Линча.

Синдром Линча подтвержден. Что делать дальше?

Пациенту необходима консультация клинического генетика, имеющего опыт ведения пациентов с наследственными онкологическими синдромами.

Необходимо точно знать, какой патогенный генетический вариант выявлен, поскольку именно от этого в значительной степени будет зависеть дальнейшая программа наблюдения.

Одним из главных инструментов профилактики остается колоноскопия.

Современные рекомендации NCCN уже учитывают конкретный ген. Для носителей MLH1 и MSH2 рекомендуется начинать высококачественную колоноскопию примерно с 20–25 лет или раньше, в зависимости от возраста самого молодого пациента с колоректальным раком в семье, и повторять ее каждые 1–2 года. Для MSH6 и PMS2 начало может быть более поздним, примерно в 30–35 лет, с интервалом 1–3 года в зависимости от индивидуального риска.

Это принципиально отличается от стандартного скрининга людей со средним онкологическим риском.

И причина проста: при синдроме Линча врач старается не ждать появления рака, а найти и удалить потенциально опасную аденому до того, как она станет злокачественной.

Что делать женщинам с синдромом Линча

Особого внимания требует риск рака эндометрия и яичников.

Женщина должна знать симптомы, при которых необходимо обратиться к врачу, прежде всего необычные маточные кровотечения, кровянистые выделения после менопаузы, новые тазовые или абдоминальные боли, вздутие живота и другие необычные симптомы.

В то же время здесь есть важный нюанс доказательной медицины: эффективность регулярного трансвагинального УЗИ или биопсии эндометрия именно в отношении снижения смертности окончательно не доказана. У части женщин после завершения репродуктивных планов может обсуждаться профилактическая гистерэктомия и удаление маточных труб и яичников. Это индивидуальное решение, которое принимается совместно с врачом с учетом конкретного гена, возраста и репродуктивных планов.

Один генетический тест может быть важен для всей семьи

Синдром Линча наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поэтому, если у человека подтвержден патогенный вариант, его родственникам первой степени родства стоит обсудить с генетиком так называемое каскадное тестирование.

И это, возможно, одна из наиболее важных с практической точки зрения особенностей современной онкогенетики.

Цель генетического тестирования заключается не в том, чтобы сообщить здоровому человеку, что когда-нибудь он может заболеть раком. Цель в другом: определить риск до появления опухоли и начать профилактику тогда, когда пациент еще здоров.

Именно поэтому подтвержденный синдром Линча сегодня следует воспринимать не как онкологический диагноз, а как персональную инструкцию по управлению онкологическим риском.

Благодаря правильно организованному наблюдению врачи могут регулярно контролировать органы с наибольшим риском, удалять предраковые образования и выявлять опухоли на ранних стадиях.